以分子膠和 PROTAC 為代表的靶向蛋白降解劑已經(jīng)成為一種****物開(kāi)發(fā)的新模式。不過(guò)，這類(lèi)降解劑的主要以細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)。對(duì)于占總蛋白質(zhì)數(shù)量近 40% 的細(xì)胞外蛋白或者膜蛋白，雖然已經(jīng)有 LYTAC 療法，但是新療法的開(kāi)發(fā)仍然備受期待。

近期，一家初創(chuàng)公司 Avilar Therapeutics （以下簡(jiǎn)稱(chēng)：Avilar）瞄準(zhǔn)了胞外蛋白質(zhì)降解，據(jù)悉，該公司也是全球第二家披露開(kāi)發(fā)胞外降解劑的相關(guān)公司。

Avilar 由美國(guó)知名風(fēng)投 RA Capital 孵化，并于近日帶著 6000 萬(wàn)美元種子輪融資正式走出隱匿模式。該公司宣稱(chēng)開(kāi)發(fā)了一種稱(chēng)之為 “ATAC” 的新型蛋白降解劑，ATAC 全稱(chēng)為 “ASGPR Targeting Chimeras”，意思是清除細(xì)胞外破損或者異常的蛋白質(zhì)，顧名思義也就是專(zhuān)注于胞外蛋白質(zhì)的降解。

通稿指出，本次種子輪系過(guò)去 18 個(gè)月所籌資金，將用于開(kāi)發(fā)其 ATAC 降解劑平臺(tái)，并基于該平臺(tái)搭建 ATAC 療法管線

ATAC 是一種雙功能分子，一段與 ASGPR 結(jié)合，另一段與靶蛋白結(jié)合，開(kāi)發(fā)思路與 LYTAC 相似。LYTAC 是一種雙功能的分子，其一端與細(xì)胞表面跨膜受體 CI-M6PR 的基團(tuán)結(jié)合，另一端與靶蛋白結(jié)合。CI-M6PR 在體內(nèi)多種細(xì)胞中廣泛表達(dá)，因此在特異性上具有局限性。根據(jù)官方介紹，ATAC 相當(dāng)于站在巨人的肩膀（LYTAC）上進(jìn)行了優(yōu)化 —— 即 ATAC 能夠把靶蛋白靶向到肝細(xì)胞溶酶體中降解，選擇性可能會(huì)更佳。

公開(kāi)資料顯示，Lycia Therapeutics（Lycia）可能是胞外以及膜蛋白降解領(lǐng)域的第一家公司。其正在基于科學(xué)創(chuàng)始人斯坦福大學(xué) Carolyn Bertozzi 教授發(fā)明了一種溶酶體靶向嵌合體 (lysosomal targeting chimera，LYTAC) 技術(shù)，開(kāi)發(fā)可降解胞外和膜蛋白的蛋白降解劑。

ATAC 是什么？與 LYTAC 等胞外降解技術(shù)相比，有何優(yōu)勢(shì)？是否能夠掀起蛋白降解領(lǐng)域下一波開(kāi)發(fā)熱潮？

“我們相信細(xì)胞外蛋白降解代表了蛋白降解的下一個(gè)前沿領(lǐng)域。Avilar 已經(jīng)在小鼠試驗(yàn)和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究中完成了 ATAC 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的體內(nèi)概念驗(yàn)證，期待 ATAC 能夠成為一種降解與多種疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)蛋白的新型療法?！?Avilar 首席執(zhí)行官兼總裁 Daniel Grau 對(duì) ATAC 信心滿(mǎn)滿(mǎn)。

談到 Avilar 的創(chuàng)辦與發(fā)展，首先需要講一下 RA Capital 在蛋白降解領(lǐng)域的布局。

這是一家成立近 20 年、專(zhuān)注于生命科學(xué)和****物開(kāi)發(fā)的波士頓知名風(fēng)投。其核心部門(mén)是 TechAtlas，確定并激發(fā)具有突破性的新想法，得到概念驗(yàn)證后，落地轉(zhuǎn)化 “點(diǎn)子” 并孵化相關(guān)初創(chuàng)公司。

RA Capital 董事總經(jīng)理兼 Avilar 董事會(huì)成員 Josh Resnick 博士透露，RA Capital 在蛋白降解技術(shù)領(lǐng)域投資和布局經(jīng)驗(yàn)豐富。迄今為止，其已經(jīng)投出了 Arvinas、C4 Therapeutics、Frontier Medicines 和 Vividion 等細(xì)胞內(nèi)降解技術(shù)開(kāi)發(fā)公司。

不過(guò)，人類(lèi)蛋白質(zhì)組大約有 20,000 種蛋白質(zhì)，其中約有 40% 是細(xì)胞外蛋白或膜蛋白，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子等。因此，在胞內(nèi)蛋白降解領(lǐng)域占得一席之位后，RA Capital 選擇將視線轉(zhuǎn)向胞外蛋白降解技術(shù)。

事實(shí)上，RA Capital 的轉(zhuǎn)變也有跡可循。2019 年，在美國(guó)知名風(fēng)投 Versant Ventures 的推動(dòng)下，Lycia 帶著 5000 萬(wàn)美元的啟動(dòng)資金正式 “出道”。所做的事情就是根據(jù)其科學(xué)創(chuàng)始人斯坦福大學(xué) Carolyn Bertozzi 教授發(fā)明的 LYTAC 技術(shù)開(kāi)發(fā)可降解細(xì)胞外和膜結(jié)合蛋白的新型療法。

類(lèi)似概念的落地轉(zhuǎn)化也進(jìn)一步佐證了 RA Capital 對(duì)細(xì)胞外蛋白降解可行性的驗(yàn)證。2019 年，RA Capital 開(kāi)始探索細(xì)胞外蛋白降解的機(jī)會(huì)，2020 年初成型并孵化落地 Avilar，并提供了 6000 萬(wàn)美元資金支持。

“18 個(gè)月前，RA Capital 組建了一個(gè)團(tuán)隊(duì)，研究蛋白質(zhì)降解技術(shù)是否可以解決細(xì)胞外蛋白質(zhì)的問(wèn)題，由 RA Capital 的風(fēng)險(xiǎn)合伙人。研究小組設(shè)想了利用肝細(xì)胞表面 ASGPR 受體的****物，并發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 的天然機(jī)制降解細(xì)胞外蛋白。ASGPR 在肝細(xì)胞中表達(dá)，是肝細(xì)胞分解內(nèi)源性蛋白質(zhì)的關(guān)鍵中轉(zhuǎn)站。”Daniel Grau 說(shuō)，他于今年 5 月加入。

“我們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域里面看到了非常大的機(jī)會(huì)，有很多潛在的疾病靶點(diǎn)。其中胞外蛋白質(zhì)中約有 2,000 種是非膜靶點(diǎn)，其中數(shù)百種蛋白質(zhì)已被充分驗(yàn)證為疾病靶標(biāo)。”Daniel Grau 說(shuō)

據(jù)透露，Avilar 已經(jīng)建立了一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，以此開(kāi)發(fā)新型蛋白降解劑 ATACS（ASGPR Targeting Chimeras）。其中包括高親和力的新型小分子 ASGPR 配體庫(kù)，對(duì)配體進(jìn)行模塊化處理，然后建模預(yù)測(cè)和評(píng)估****物的****代動(dòng)力學(xué)和****效學(xué)。這種模塊化的設(shè)計(jì)和合成可以進(jìn)一步擴(kuò)展到更多細(xì)胞外蛋白質(zhì)靶點(diǎn)中。

這種被設(shè)計(jì)成雙功能分子結(jié)構(gòu)，一端結(jié)合靶蛋白，一端連接去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的細(xì)胞表面受體，然后通過(guò)溶酶體 / 自噬系統(tǒng)降解細(xì)胞外受損蛋白質(zhì)。

具體來(lái)說(shuō)，ATAC 的一端會(huì)與致病的靶點(diǎn)結(jié)合，另一端與 ASGPR 受體結(jié)合，形成 ASGPR-ATAC - 靶蛋白復(fù)合物，然后復(fù)合物會(huì)被細(xì)胞膜內(nèi)吞成為一個(gè)囊泡，并將復(fù)合物運(yùn)送致肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體中降解。

這與 LYTAC 結(jié)構(gòu)以及作用機(jī)制較為相似，不過(guò)也存在一定差異。LYTAC 基于 CI-M6PR 介導(dǎo)的溶酶體自噬途徑發(fā)揮作用，CI-M6PR 幾乎在所有細(xì)胞中表達(dá)；而 ATAC 中的 ASGPR 只在干細(xì)胞中表達(dá)。ASGPR 降解劑更具有特異性，理論上，由其介導(dǎo)的自噬均會(huì)在肝臟溶酶體中進(jìn)行，以此降低在其他組織中降解蛋白產(chǎn)生的副作用。

此外，由于肝臟會(huì)過(guò)濾血液，這些****物可用于降解分泌在循環(huán)血液中的蛋白質(zhì)（secreted circulating protein）和肝細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。

Daniel Grau 稱(chēng)，適應(yīng)癥涵蓋罕見(jiàn)病。腫瘤和其他常見(jiàn)病。不過(guò)，該公司并未披露靶點(diǎn)選擇和管線細(xì)節(jié)。“空間很大，可能囊括數(shù)百種細(xì)胞外蛋白質(zhì)，”Daniel Grau 說(shuō)，“第一條管線至關(guān)重要，其將為驗(yàn)證公司的平臺(tái)提供機(jī)制證明，收集蛋白質(zhì)降解水平數(shù)據(jù)?！?/span>

此前，清華大學(xué)****學(xué)院研究員饒燏教授曾指出，LYTAC 分子量大，給****方式主要為注射給****，這是給****技術(shù)一個(gè)待突破的方向。

與 LYTAC 思路類(lèi)似的 ATAC 是否也會(huì)面臨難以口服給****問(wèn)題，這也需要更多的臨床數(shù)據(jù)證明。如果 ATAC 能夠突破給****難題，其可能會(huì)比 LYTAC 具有一定的優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)下，以分子膠和 PROTAC 為代表的靶向蛋白降解劑是****物開(kāi)發(fā)的一大熱門(mén)方向。以 PROTAC 為例，自耶魯大學(xué)的 Craig Crews 教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道首個(gè) PROTAC 以來(lái)，該領(lǐng)域得到快速發(fā)展，科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)相繼開(kāi)發(fā)出上千種 PROTAC 小分子化合物。目前，所涉及靶點(diǎn)包括 AR、ER、BTK、BRD9、Bcl-xl 、IRAK4 等靶點(diǎn)。

基礎(chǔ)科研火熱的同時(shí)，產(chǎn)業(yè)化的步伐也在加快。科研方面，今年 9 月，清華大學(xué)****學(xué)院饒燏團(tuán)隊(duì)首次提出了一種新型的雙機(jī)制降解劑概念，實(shí)現(xiàn)了 PROTAC 和分子膠兩種降解思路的融合。產(chǎn)業(yè)化方面，該領(lǐng)域進(jìn)展最快的是蛋白降解明星公司 Arvinas，該公司針對(duì) AR 和 ER 的管線均已進(jìn)入臨床 II 期階段。今年 7 月，輝瑞與 Arvinas，再次簽訂一項(xiàng)價(jià)值 20.5 億美元的大單。

Kymera 和 Nurix 均于 2020 年 3 月完成了超 1 億美元的融資，Cedilla Therapeutics、Monte Rosa Therapeutics 等企業(yè)也曾獲得融資，C4 Therapeutics 也已于 2020 年 10 月登陸納斯達(dá)克。

與火熱的胞內(nèi)降解技術(shù)相比，細(xì)胞外降解技術(shù)（包括 LYTAC, AUTAC, ATTEC）的開(kāi)發(fā)進(jìn)展較慢，但是進(jìn)展吸金能力也開(kāi)始浮現(xiàn)。

2019 年，LYTAC 明星公司 Lycia Therapeutics 帶著 5000 萬(wàn)美元走出隱匿模式，今年 8 月，與禮來(lái)簽訂 16 億美元大單；2 周后，該公司斬獲 Redmile Group、禮來(lái)等 7000 萬(wàn)美元 B 輪融資；今年 4 月，復(fù)旦大學(xué)魯伯塤聯(lián)合創(chuàng)辦的 PAQ Therapeutics 完成了千萬(wàn)美元融資，該公司基于魯伯塤實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的自噬小體綁定化合物（ATTEC）開(kāi)發(fā)小分子化合物。

“資本市場(chǎng)表現(xiàn)，也側(cè)面表現(xiàn)出該領(lǐng)域內(nèi)部健康發(fā)展，整個(gè)行業(yè)還是在良性發(fā)展。” 相關(guān)人士透露。

“近年來(lái)，胞外降解技術(shù)日新月異，從 LYTAC, AUTAC, ATTEC 再到 ATAC。技術(shù)不斷迭代創(chuàng)新的同時(shí)，資本市場(chǎng)、****企對(duì)也在積極布局細(xì)胞外降解技術(shù)，挖掘蛋白降解技術(shù)更多的潛力。短期內(nèi)，胞內(nèi)蛋白降解技術(shù)可能還是會(huì)占主流；長(zhǎng)期來(lái)看，胞外降解技術(shù)正在奮起直追，很有可能成為蛋白降解領(lǐng)域的下一個(gè)前沿方向，不過(guò)關(guān)鍵還是取決于適用范圍、療效、給****方式，需要更多的臨床數(shù)據(jù)佐證。” 某蛋白降解技術(shù)研發(fā)科學(xué)家說(shuō)。

參考資料：

https://endpts.com/an-ra-backed-startup-atacs-a-novel-challenge-looking-to-spur-protein-degradation-outside-the-cell/