帶著未完成的研究入職西湖大學，并在該校完成關鍵性突破，無疑是對這位青年導師的最好嘉獎。

鄒貽龍今年 34 歲，籍貫湖北荊州，本科畢業(yè)于清華，從紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心博士畢業(yè)后，又同時在美國博德研究所（Broad Institute）和哈佛大學化學生物學系完成博士后，2020 年底正式回國。
2021 年 11 月 22 日，鄒貽龍團隊的最新論文以《PALP：一種對正常和腫瘤原位組織的鐵死亡敏感性進行分級的快速成像技術》（PALP: a rapid imaging technique for stratifying ferroptosis sensitivity in normal and tumor tissues in situ）為題發(fā)表。
研究中，他們研發(fā)的成像技術，有望對癌癥患者的腫瘤樣品進行鐵死亡敏感性快速分級，并有助于實現(xiàn)鐵死亡****物的個體化高效治療。

鐵死亡（Ferroptosis）是“一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式”，亦是近年研究熱點之一。
以 2019 年為例，當年有一百多篇鐵死亡論文發(fā)表。大家對它的研究主要集中在分子機制和對疾病發(fā)生的影響。
在對疾病的影響上，大家一般從兩個角度考慮：一是尋找鐵死亡抑制劑阻斷部分器官衰竭類疾病的進程，二是尋找鐵死亡誘導劑誘導腫瘤細胞死亡，抑制腫瘤生長。
其中要預測一個細胞對誘導劑的敏感性，最直接方法是把細胞或組織分離出來、并加上誘導劑，然后觀察細胞是否會響應。但該方法的實際可操作性較差，由于從病人身上取的細胞或組織通常會很快失去活性，沒有辦法再用誘導劑誘導組織死亡。
所以需要有更好的方法，對冷凍切片、或類似樣本進行鐵死亡敏感性的預測性分析。研究中，鄒貽龍圍繞該問題進行嘗試，并從文獻中獲悉激光具備誘導脂質過氧化的潛在可能性。
他表示，脂質過氧化是細胞發(fā)生鐵死亡的主要驅動力，因此使用脂質過氧化反應強度預測細胞的鐵死亡敏感性是有理論基礎的。
這里的最大特征是，光化學依賴的脂質過氧化不一定需要組織必須是活的，切片或冷凍的組織就可以發(fā)生這類反應，這也進一步為他們提供了在組織中進行檢測的操作依據(jù)。
據(jù)悉，該研究使用 BODIPY-C11 作為 PALP 信號的分子指示劑。鄒貽龍?zhí)寡?，對于脂質過氧化指示劑其實沒有太多選擇余地。目前，可指示脂質過氧化的指示劑只有兩種，BODIPY-C11 是其中一個，且已實現(xiàn)商業(yè)化，其穩(wěn)定性和敏感性都比較高，價格也比較便宜。
論文中提到兩種誘導系統(tǒng) PALPv1 和 PALPv2，談及兩種系統(tǒng)的區(qū)別，他表示這里涉及的技術問題是：把細胞放在一個載玻片上，通過激光施加后的光化學反應，去誘導細胞內(nèi)膜脂質的過氧化。
在穿透細胞的過程中，激光會通過好幾層不同的膜系統(tǒng)，包括細胞頂部的細胞膜、底部的細胞膜以及中間內(nèi)質網(wǎng)等等。所以在測量時，第一代系統(tǒng) PALPv1 無法區(qū)分信號到底來自于哪層膜系統(tǒng)。
在特定情況下，如果非要對脂質過氧化的動態(tài)過程，進行深入研究，那么信號來源是必須關注的問題。
為解決這一問題，他和團隊開發(fā)出第二代系統(tǒng) PALPv2，期間利用一種雙光子顯微鏡技術，該技術和常規(guī)共聚焦顯微鏡之間的差別在于：雙光子技術采取光源特殊的聚焦方式，因此只會在某一特定的焦平面去激活脂質過氧化反應，而不會在焦平面以外引起脂質過氧化，從而可實現(xiàn)靶向特定膜層的分析方法。

由于 PALP 技術使用高功率激光，因此要讓激光的強度既可以誘導不飽和脂肪酸氧化，同時防止過度激活導致細胞死亡。
鄒貽龍說，其中涉及到兩個因素：一是激光刺激時間，二是激光所照射的面積。如果把激光單純用于照射整個細胞，隨著時間的延長，它存在引起細胞死亡的風險。
但在該研究里，他并不希望直接誘導細胞死亡，所以把激光高度聚焦在細胞中極小的范圍內(nèi)，大約只有細胞面積的 1% 或更小區(qū)域。這樣一來，激光在小范圍內(nèi)引起的脂質過氧化損傷，可以被細胞快速修復，從而避免引起細胞死亡。
期間，他也嘗試尋找過最短處理時間，在實驗中細胞直接暴露在激光下的時間大約是 1 秒左右即 5 個 200 毫秒，時間非常短，不足以對細胞造成非特異性的激光損害和死亡。
那么，為何 PALP 技術使用的高功率激光可以誘導生物膜上局部脂肪過氧化？
鄒貽龍說：“這涉及到一些光化學反應，機理上還不是特別清楚。但已經(jīng)有一些推測：激光可像紫外線一樣，讓空氣中的氧分子變成一種名為單氧分子的活躍基團，該基團可攻擊細胞膜上的不飽和脂肪酸，由于這種不飽和脂肪酸具備較多不飽和化學鍵，因此非常容易被氧化，這種易被氧化的現(xiàn)象也是人體內(nèi)非常典型的一種破壞方式，而該技術正是利用這一化學原理?！?/span>

從前期研究數(shù)據(jù)來看，假如有比較高效的鐵死亡誘導劑，那么當獲得惡性腫瘤病人的穿刺樣本時，結合該方法即可預判患者腫瘤的鐵死亡敏感性。
研究中，鄒貽龍做了一些小量樣本分析，對于未來可能在臨床上遇到的問題，還需做進一步擴大樣本量的研究?？傮w上，他持有積極態(tài)度。

除了可用于癌癥患者鐵死亡敏感性的快速分級外，該技術還有兩大潛在技術前景：
其一，和基礎研究有關，一直以來該領域都很關心破壞后的細胞內(nèi)膜系統(tǒng)的修復過程，而該技術能以快速激光誘導去破壞細胞的膜并實現(xiàn)可視化，借此可觀測到底是哪些化合物、或哪些細胞內(nèi)的生物分子可能參與了細胞膜修復過程，事實上這一研究理念也同樣適用于鐵死亡、以及脂質過氧化調(diào)控機制的研究。
其二，鄒貽龍發(fā)現(xiàn)使用該技術時，對于鐵死亡的敏感性，激光強度和細胞呈現(xiàn)正相關性。由于激光誘導的脂質過氧化，主要發(fā)生在多不飽和脂肪酸上，因此細胞區(qū)域的多不飽和脂肪酸水平越高，看到的信號強度就越強。
基于該原理，他預測此技術還可作為快速分析手段，去分析人體或疾病組織當中多不飽和脂肪酸的水平。
這類應用的實際意義在于，在組織和器官衰老過程中比如神經(jīng)退行性疾病、老年癡呆癥、以及肌肉組織衰老中，始終伴隨著多不飽和脂肪酸水平的下降。而該技術有望助力檢測這類下降、以及下降對疾病的影響。
論文第一作者王鳳翔同學，是西湖大學 2020 級博士研究生，她說鄒貽龍老師在研究過程中給予的幫助和支持，令人十分難忘。
最初她做組織切片時，第一次嘗試時并沒有成功，因為切片放在空氣里風干了，后來和鄒老師交流后，她才知道染料要滲透到細胞膜的脂質上。如果組織過于干燥，燃料的滲透率會快速下降。通過和導師的不斷溝通，她和團隊終于實現(xiàn)了相關技術難點突破。
論文作者中也有幾位國外專家，對此鄒貽龍表示：“最早在 2019 年暑假，我和清華大學生命科學學院俞立老師實驗室博士后黃雨薇博士，在討論課題的過程中產(chǎn)生了初步想法，并在黃博士的幫助下做了初步實驗探索。不久后，我回到博德研究所研發(fā)出初步成果?！?/span>
不過那時，他在美國的博后學習還沒有結束，借此機會進行了進一步研究，不過他在博德研究所的研究，僅限于在活細胞水平進行分析。后來他回國并加入西湖大學，經(jīng)過反復摸索，終于將技術的應用范圍提升到冷凍組織切片層面，借此產(chǎn)生了重要應用意義。
他還表示，后續(xù)希望能有更多學界和業(yè)界的研究人員來使用該技術，借此進行快速迭代，也可借此進一步獲悉該技術在實際使用中可能遇到的問題，以便在臨床上一步步實現(xiàn)預期效果。

鄒貽龍生于 1987 年，來自湖北荊州。博士期間，他率先在癌癥研究中使用翻譯核糖體親和性的純化與測序技術（TRAP-Seq，Translating Ribosome Affinity Purification and Sequencing），后續(xù)該研究成為對已深度轉移的癌細胞基因表達譜進行在體分析的先例。
博后期間，他曾闡釋透明細胞癌中的脂代謝異常、以及它對于鐵死亡的獨特敏感性，發(fā)現(xiàn)了細胞鐵死亡執(zhí)行中的關鍵蛋白，并揭示了決定細胞鐵死亡敏感性的重要分子機制。
說到回國他表示：“一方面離家人更近，方便團聚；另外國內(nèi)科研氣氛正在逐漸變好，總體投入也在逐年加大，我也一直希望回到祖國貢獻力量?！?/span>
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支持：多比
參考：Wang F*, Graham ET*, Naowarojna N*, Shi Z*, Wang Y, Xie G, Zhou L, Salmon W, Jia J, Wang X, Huang Y, Schreiber SL#, Zou Y#. PALP: A rapid imaging technique for stratifying ferroptosis sensitivity in normal and tumor tissues in situ. Cell Chemical Biology 2021 doi: 10.1016/j.chembiol.2021.11.001