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作者：朱哼哼

編審：王哈哈

我們都知道，人類(lèi)一生中 1/3 的時(shí)間都在睡眠中度過(guò)。同樣，其它具有神經(jīng)系統(tǒng)的生物，無(wú)論是高等動(dòng)物還是低等動(dòng)物，甚至水母、蠕蟲(chóng)等無(wú)脊柱動(dòng)物也都需要睡眠。

然而，無(wú)論是人類(lèi)還是其它生物，睡眠狀態(tài)下感知危險(xiǎn)和做出反應(yīng)的能力幾乎為零。那么，他們?yōu)槭裁催€要睡眠？睡眠又是如何觸發(fā)的呢？

近日，來(lái)自以色列巴伊蘭大學(xué)生命科學(xué)院多學(xué)科腦研究中心 Lior Appelbaum 教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，在斑馬魚(yú)以及哺乳動(dòng)物中證實(shí)，在清醒狀態(tài)下，哺乳動(dòng)物大腦神經(jīng)會(huì)不斷積累 DNA 損傷，并招募 PARP1 蛋白進(jìn)入神經(jīng)元準(zhǔn)備進(jìn)行修復(fù)，當(dāng)損傷積累到一定程度后，PARP1 蛋白就會(huì)發(fā)出信號(hào)，讓大腦進(jìn)入睡眠狀態(tài)，并募集 DNA 損傷修復(fù)蛋白進(jìn)行修復(fù)。

對(duì)此，Appelbaum 教授表示，“我們的研究結(jié)果表明，PARP1 通路能夠向大腦發(fā)出信號(hào)，誘導(dǎo)睡眠并進(jìn)行 DNA 修復(fù)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元 DNA 損傷與修復(fù)的平衡。這一發(fā)現(xiàn)可以解釋睡眠障礙、衰老和神經(jīng)退行性疾病之間的聯(lián)系，為未來(lái)開(kāi)發(fā)睡眠障礙相關(guān)****物奠定了基礎(chǔ)?！?/p>

相關(guān)研究以“Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons”為題，發(fā)表在近期的 Molecular Cell 雜志上。

我們?yōu)槭裁葱枰撸?/strong>

雖然睡眠往往會(huì)展現(xiàn)出生物最脆弱的一面，但所有具有神經(jīng)系統(tǒng)的生物卻都需要睡眠，不過(guò)不同生物所需要的睡眠時(shí)間不同。例如，四處漫游的野生大象每天只需要 2 個(gè)小時(shí)的睡眠，人類(lèi)每天需要 7-8 個(gè)小時(shí)的睡眠，貓頭鷹每天需要大約17個(gè)小時(shí)的睡眠。

此前的研究表明，睡眠對(duì)于人體各個(gè)器官的正常運(yùn)轉(zhuǎn)也至關(guān)重要。

例如，人的記憶完全是在睡眠過(guò)程中形成和鞏固的，當(dāng)人類(lèi)睡著時(shí)，大腦在重播、分析、儲(chǔ)存一天的事務(wù)，并留下記憶痕跡。同時(shí)，睡眠狀態(tài)下大腦的神經(jīng)變化程度是清醒狀態(tài)下的 2 倍，一些神經(jīng)路徑的訊號(hào)增強(qiáng)并形成細(xì)胞間的新連接，另一些路徑的訊號(hào)變?nèi)醪⑹ミB接，使得大腦內(nèi)的記憶遠(yuǎn)比持續(xù)工作狀態(tài)下清晰得多。

同樣地，皮膚的新陳代謝在睡眠狀態(tài)下最為旺盛。因?yàn)楫?dāng)人類(lèi)睡著時(shí)，肌肉、內(nèi)臟器官等的消耗都減少，其血管處于相對(duì)瓶頸狀態(tài)，而皮膚血管則完全開(kāi)放，血液可充分到達(dá)皮膚，為其提供營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)行自身修復(fù)和細(xì)胞更新，起到延緩皮膚衰老的作用。如果錯(cuò)過(guò)了“睡眠”這個(gè)孕育美麗的最佳時(shí)機(jī)，皮膚則容易變得干澀、粗糙、晦暗、多皺，尤其眼睛附近容易出現(xiàn)黑眼圈。

此外，睡眠狀態(tài)下，規(guī)律分泌的各種激素積極發(fā)揮著作用。以生長(zhǎng)激素為例，當(dāng)人類(lèi)進(jìn)入深睡狀態(tài) 1 小時(shí)后，其分泌進(jìn)入高峰，是白天的 3 倍多。該激素除了促進(jìn)生長(zhǎng)，還能加速體內(nèi)脂肪燃燒。相反，若睡眠不足，內(nèi)分泌紊亂，激素分泌喪失規(guī)律，不僅情緒變得容易激動(dòng)，還會(huì)誘發(fā)一系列的疾病。

我們?nèi)绾胃兄＞氩⑦M(jìn)入睡眠呢？

此前，人們對(duì)于哺乳動(dòng)物睡眠行為進(jìn)行了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)人類(lèi)以及其他哺乳動(dòng)物的入睡時(shí)間、睡眠持續(xù)時(shí)間以及睡眠質(zhì)量主要由生物鐘和睡眠壓力來(lái)調(diào)節(jié)。其中睡眠時(shí)間的長(zhǎng)短主要與睡眠壓力有關(guān)，也就是說(shuō)，我們處于清醒狀態(tài)的時(shí)間越長(zhǎng)，大腦積累的損傷就越多，也就需要更長(zhǎng)的休息時(shí)間來(lái)修復(fù)。

然而，到目前為止，人們對(duì)于哺乳動(dòng)物的大腦如何感知疲勞并驅(qū)動(dòng)睡眠過(guò)程發(fā)生的機(jī)制仍舊不清楚，僅提出了一系列的假設(shè)，例如有毒代謝物的積累、神經(jīng)細(xì)胞對(duì)能量和大分子物質(zhì)的需求增加、突觸數(shù)量、神經(jīng)損傷修復(fù)、細(xì)胞應(yīng)激等等。

此外，研究還表明，哺乳動(dòng)物在清醒狀態(tài)下的神經(jīng)元活動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元 DNA 雙鏈斷裂，同時(shí)神經(jīng)元中 DNA 的損傷修復(fù)會(huì)比正常分裂細(xì)胞慢，從而導(dǎo)致?lián)p傷持續(xù)積累。而睡眠狀態(tài)會(huì)降低 DNA 損傷水平。

因此，研究人員猜測(cè) DNA 損傷的積累到一定閾值或許是觸發(fā)哺乳動(dòng)物睡眠的“驅(qū)動(dòng)因素”。為了驗(yàn)證這一猜測(cè)，Appelbaum 教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)斑馬魚(yú)進(jìn)行研究，通過(guò)輻射、****理學(xué)以及光遺傳學(xué)手段在斑馬魚(yú)中誘導(dǎo)神經(jīng)元 DNA 損傷。之所以選擇斑馬魚(yú)，是因?yàn)榘唏R魚(yú)具有透明的、睡眠模式與人類(lèi)相似的、簡(jiǎn)單的大腦，方便進(jìn)行研究。

（來(lái)源：巴伊蘭大學(xué)）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著 DNA 損傷的增加，斑馬魚(yú)對(duì)于睡眠的需求也增加了。同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，一旦 DNA 損傷積累超過(guò)最大閾值時(shí)，斑馬魚(yú)就會(huì)進(jìn)入睡眠狀態(tài)，隨后神經(jīng)元 DNA 損傷就會(huì)減少。

同時(shí)，研究人員也發(fā)現(xiàn)，斑馬魚(yú)至少需要 6 個(gè)小時(shí)的睡眠來(lái)修復(fù) DNA 損傷，如果睡眠時(shí)間不足，DNA 損傷就無(wú)法被充分修復(fù)，斑馬魚(yú)白天也會(huì)繼續(xù)睡覺(jué)。

既然，DNA 損傷的積累是驅(qū)動(dòng)大腦睡眠的關(guān)鍵因素，那么它又是如何驅(qū)動(dòng)大腦進(jìn)入睡眠狀態(tài)并進(jìn)行 DNA 損傷修復(fù)的呢？

蛋白質(zhì) PARP1 是 DNA 損傷修復(fù)中一種非常重要的物質(zhì)，可以標(biāo)記細(xì)胞中 DNA 損傷的位點(diǎn)并招募相關(guān) DNA 損傷修復(fù)蛋白前來(lái)修復(fù)受損位點(diǎn)。

隨后，在斑馬魚(yú)體內(nèi)研究人員證實(shí)，通過(guò)遺傳或****理學(xué)手段增加 PARP1 表達(dá)可以促進(jìn)斑馬魚(yú)睡眠，并增強(qiáng)睡眠依耐性 DNA 損傷的修復(fù)。相反，抑制 PARP1 蛋白活性，不僅會(huì)阻止 DNA 損傷修復(fù)，即使當(dāng)斑馬魚(yú)神經(jīng)元 DNA 損傷超過(guò)閾值，斑馬魚(yú)也不會(huì)意識(shí)到疲倦進(jìn)入睡眠狀態(tài)。也就是說(shuō)，PARP1 蛋白是大腦感知 DNA 損傷并驅(qū)動(dòng)睡眠的關(guān)鍵因素。

此外，研究人員還同時(shí)在小鼠體內(nèi)通過(guò)腦電圖測(cè)試了 PARP1 在睡眠調(diào)節(jié)中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與斑馬魚(yú)一樣，PARP1 活性抑制同樣會(huì)降低小鼠睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量，進(jìn)一步證實(shí)了 PARP1 對(duì)睡眠的驅(qū)動(dòng)作用。

最后，通過(guò) 3D 延時(shí)成像，Appelbaum 教授證實(shí)，在睡眠期間，PARP1 蛋白可以增強(qiáng)染色體動(dòng)力學(xué)，促進(jìn) DNA 損傷修復(fù)。而在清醒狀態(tài)下，這一過(guò)程無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

總的來(lái)說(shuō)，這一最新發(fā)現(xiàn)詳細(xì)描述了細(xì)胞水平觸發(fā)睡眠的機(jī)制，為研究睡眠障礙、衰老和神經(jīng)退行性疾病之間的因果關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。

有趣的是，PARP1 抑制劑如奧拉帕利等，早已在全球各地被批準(zhǔn)用于卵巢癌等腫瘤疾病的治療，而在臨床應(yīng)用過(guò)程中，這些****物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)就包括睡眠不足造成的慢性疲勞。這或許也從從側(cè)面證實(shí)了 PARP1 蛋白在睡眠中的“驅(qū)動(dòng)”作用。

參考資料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521009333?via%3Dihub=#sec3

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211118203657.htm