早在 20 世紀 80 年代，美國國立生物技術(shù)信息中心（NCBI）數(shù)據(jù)庫、歐洲生物信息學(xué)研究所（EBI）數(shù)據(jù)庫和日本 DNA 數(shù)據(jù)庫（DDBJ）的相繼成立，就明示了生物信息學(xué)已經(jīng)成為了生命科學(xué)研究的重要工具。

《中國科學(xué)院院刊》的 “融合科學(xué)與開放數(shù)據(jù)” 專題中指出，信息技術(shù)的深度融入，使得現(xiàn)代生命科學(xué)研究范式發(fā)展成為集人工智能驅(qū)動的生物設(shè)計和生物模擬（“干實驗”）、自動化驅(qū)使的實驗研究（“濕實驗”）于一體的計算機輔助生物學(xué)范式。

在產(chǎn)業(yè)界，美國麻省理工學(xué)院已與安進、巴斯夫、拜耳、禮來、Sunovion 制****等醫(yī)****公司開展機器學(xué)習(xí)方法的合作；半導(dǎo)體設(shè)備龍頭企業(yè)泛林（Lam Research）公司已成立投資機構(gòu)加速半導(dǎo)體合成生物學(xué)研究……

在學(xué)術(shù)界，人工智能在合成生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，正在讓它朝著可定量、可計算、可調(diào)控和可預(yù)測的方向躍升。

今年 1 月，德州農(nóng)工大學(xué)合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心袁戎華團隊公布了一項新成果，相關(guān)文章以題為 “Machine learning-informed and synthetic biology-enabled semi-continuous algal cultivation to unleash renewable fuel productivity” 發(fā)表在 Nature Communications 期刊上。據(jù)文章介紹，該團隊基于機器學(xué)習(xí)的培養(yǎng)設(shè)計和合成生物學(xué)的平臺，突破了藻類生產(chǎn)中 “相互遮蔭” 和 “高收獲成本” 的限制，實現(xiàn) 43.3 克 / 平方米 / 天的生物質(zhì)產(chǎn)量，使最低生物質(zhì)銷售價格降至每噸約 281 美元。

本次，生輝 SynBio 邀請到了袁戎華博士來與我們分享其所在的合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心的研究進展。

圖丨袁戎華 (來源：受訪者提供)

1997 年，袁戎華從復(fù)旦大學(xué)生物系畢業(yè)后，就前往美國亞利桑那大學(xué)繼續(xù)學(xué)習(xí)。在大家云集的植物學(xué)系，師從 David William Galbraith 教授（現(xiàn)任河南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院名譽院長），并接觸到彼時剛剛出現(xiàn)的基因芯片技術(shù)。

碩士畢業(yè)后，他曾在巴斯夫公司植物分部任職，心向往之，最后還是回歸學(xué)術(shù)界發(fā)展，并加盟知名的加州大學(xué)舊金山分校從事基因芯片和系統(tǒng)生物學(xué)的研究。2004~2007 年，他在田納西大學(xué)一邊工作一邊讀博士，畢業(yè)后進入德州農(nóng)工大學(xué)工作，恰逢合成生物學(xué)開始興起。

袁戎華說，“基于對生物系統(tǒng)的了解，自然想要再進一步去設(shè)計，所以從系統(tǒng)生物學(xué)轉(zhuǎn)向合成生物學(xué)研究，幾乎是順理成章的事?！?/span>

2016 年，在袁戎華聯(lián)合多位教授的推動下，德州農(nóng)工大學(xué)的合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心正式成立。兩年后，袁戎華被任命為合成生物學(xué)和可再生產(chǎn)品首席教授，開始領(lǐng)導(dǎo)團隊的研究。

“自發(fā)聚集沉降” 大幅度降低藻類生產(chǎn)成本

據(jù)袁戎華介紹，目前，團隊的研究方向主要有四個，分別是可再生材料、生物煉制、合成生物學(xué)以及碳捕捉和利用。

其中，碳捕捉和利用是在 “碳中和” 和 “碳達峰” 的大背景下，衍生出來的新方向。團隊致力于將高度頑固的木質(zhì)纖維素廢物轉(zhuǎn)化為可替代的生物產(chǎn)品，例如用于生物柴油的脂質(zhì)或用于生物塑料的 PHA（聚羥基鏈烷酸酯），同時還集中于第二代的和第三代生物燃料的生物煉制，并利用合成生物學(xué)打造平臺，不斷地優(yōu)化可再生材料的生產(chǎn)和生物煉制。目前，已有相應(yīng)的技術(shù)轉(zhuǎn)化公司—— SynShark LLC ，正在進行 “用煙草生產(chǎn)角鯊烯” 的產(chǎn)業(yè)化工作。

1 月份發(fā)布的這項新研究，正是基于合成生物學(xué)平臺，結(jié)合機器學(xué)習(xí)，釋放了可再生燃料的生產(chǎn)力。“該項研究達到的生物質(zhì)產(chǎn)量，不僅是美國能源部 2022 年目標（25 克 / 平方米 / 天）的 1.7 倍，也是目前世界上最高的戶外藍藻和藻類單位平方米生產(chǎn)產(chǎn)量。” 袁戎華說道。

而這項研究的開始，可以追溯到 2016 年。

2016 年時，袁戎華曾和中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院計算生物學(xué)研究所的朱新廣教授（同時任職于上海植生所）合作，相關(guān)論文 “Enhanced limonene production in cyanobacteria reveals photosynthesis limitations” 發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上。在這項研究中，通過建模指導(dǎo)，對藍藻細長聚球藻 PCC 7942 進行設(shè)計，獲得高產(chǎn)菌株，實現(xiàn)了超過 100 倍的檸檬烯產(chǎn)量增長。其中所做的菌株改造，是將從植物中獲得的人工啟動子轉(zhuǎn)入藍藻細長聚球藻 PCC 7942 菌株。

而在這項工作，袁戎華等人選中的菌株是聚球藻 UTEX2973，他們認為這種藻類高度活躍，具有高產(chǎn)檸檬烯的潛力。將人工啟動子和檸檬烯合成基因轉(zhuǎn)入 UTEX2973 后，發(fā)生了一個有趣的現(xiàn)象，那就是在一些特定的條件下，出現(xiàn)了自動沉降的現(xiàn)象，而且速度很快，絕大多數(shù)的細胞沉降至底部，上清液中剩余很少。

這是一個讓袁戎華激動的發(fā)現(xiàn)。眾所周知，藻類從水中的分離采收過程是一個大量耗能、成本增加的階段，甚至達到總成本的 30% 和總能耗的 50% 占比，這也意味著，若能實現(xiàn)藻類從水中自動沉降，則可以極大程度上降低成本。

今年 1 月發(fā)布的文章，正是基于工程化的 UTEX 2973 所進行的研究，改造后的菌株被命名為 L524，它能產(chǎn)生檸檬烯，可從藍藻細胞中排出，從而產(chǎn)生疏水表面相互作用并觸發(fā)細胞聚集以實現(xiàn)沉淀。檸檬烯是作為一種增值產(chǎn)品，此外，該菌株能夠同時生產(chǎn)生物質(zhì)，作為潛在的航空燃料前體。

“機器學(xué)習(xí)算法” 精準預(yù)測光可用性和生長速率

除了簡化收集降低成本外，藻類生產(chǎn)中另一個有待解決的難題是 “相互遮蔭” 的限制。在培養(yǎng)過程中，當藻類細胞增殖至一定高密度時，光通路受到影響，細胞生長開始受到相互遮蔽的抑制，因此無法獲得高生物質(zhì)產(chǎn)量。

對此，文章第一作者龍彬想到了結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法打造預(yù)測模型的好辦法。他們建立了兩套機器學(xué)習(xí)算法，首先，將機器學(xué)習(xí)作為一種有效的 LDP （光路預(yù)測模型） 預(yù)測工具來評估藻類培養(yǎng)物中的光可用性；其次，這種光可用性用于通過第二種機器學(xué)習(xí)模型 GRM（生長速率預(yù)測模型）來預(yù)測藍藻的生長速率。

據(jù)文章介紹，預(yù)測的 LDP（光路） 和實際測量的 LDP 之間 R^2 分數(shù)高達 0.993，足以證明機器學(xué)習(xí)模型的準確性，此外，與只能預(yù)測一維光路的傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型不同，機器學(xué)習(xí)預(yù)測的 LDP 可以是二維甚至是三維的。

“目前，我們團隊做到了二維的水平，更重要的是，這種 LDP 預(yù)測方法可以轉(zhuǎn)移到任何現(xiàn)有的藻類培養(yǎng)系統(tǒng)，例如室內(nèi) / 室外 PBR（光生物反應(yīng)器） 或池塘系統(tǒng)?！?袁戎華說道。

圖丨數(shù)據(jù)處理和機器學(xué)習(xí)（來源：論文）

通過 LDP 預(yù)測工具獲得有效數(shù)據(jù)后，輸入第二個模型 GRM 來預(yù)測藍藻的生長速率。文章中指出，這種整合在以前的研究中尚未實現(xiàn)。預(yù)測值和實際測量值之間的 R^2 值為 0.992。

袁戎華等人利用兩個預(yù)測模型，模擬藍藻生產(chǎn)的動態(tài)，得到最佳生長光密度（OD730）——2.3，并基于這一數(shù)據(jù)打造了半連續(xù)培養(yǎng)的模式（SAC）。具體來說，當光密度值超過 2.3 時，會開始收集藍藻，然后使藍藻生長再逐漸升至 2.3，始終保持在最佳光生長條件。在這樣的培養(yǎng)模式下，檸檬烯和生物質(zhì)的產(chǎn)量均得到了顯著提升，在光生物反應(yīng)器中，生物質(zhì)生產(chǎn)率為 0.1 克 / 升 / 小時，檸檬烯生產(chǎn)率為 0.2 毫克 / 升 / 小時；通過室外池塘系統(tǒng)擴大 SAC 的規(guī)模，實現(xiàn)了 43.3 克 / 平方米 / 天的生物質(zhì)產(chǎn)量，使最低生物質(zhì)銷售價格下降到約 281 美元 / 噸。

“僅比玉米貴一點，通常用于生產(chǎn)乙醇的低成本生物質(zhì)原料是玉米，大約為 260 美元 / 噸。” 袁戎華說道。

圖丨生長速率預(yù)測、生長模擬和半連續(xù)藻類培養(yǎng) (SAC)（來源：論文）

人工智能與合成生物學(xué)結(jié)合具有巨大商業(yè)價值

針對這項研究，袁戎華表示還將有進一步的工作。

“基于機器學(xué)習(xí)的生長模擬非常靈活，可以擴展以整合其他生長影響因素，如溫度和營養(yǎng)，這也是傳統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型無法做到的。目前，團隊已經(jīng)在開展相關(guān)工作?！?/span>

袁戎華還透露，這項研究的商業(yè)價值也受到了極大的關(guān)注。文章發(fā)布以后，學(xué)校負責(zé)商業(yè)轉(zhuǎn)化的機構(gòu)決定立刻申請專利，一些公司也表達了合作的意愿?！安贿^目前商業(yè)轉(zhuǎn)化還處于一個早期階段，預(yù)計這項技術(shù)將在藻類生產(chǎn)以及碳捕捉和利用方面有很大的市場應(yīng)用前景?！?/span>

最近，袁戎華團隊主要集中于運用這套體系來做碳捕捉和利用，并且已經(jīng)得到了美國能源部的支持，目前已經(jīng)與知名的圣路易斯華盛頓大學(xué)，南方公司，和清潔碳利用聯(lián)盟建立了合作。

作為德州農(nóng)工大學(xué)合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心的領(lǐng)導(dǎo)人，對于中心的發(fā)展布局，袁戎華早有規(guī)劃。大體分為四個部分。

“第一部分是生物設(shè)計，主要是基于計算機科學(xué)進行設(shè)計，包括人工智能和其他方面；第二部分是高通量的工程發(fā)酵；第三部分是擴大規(guī)模；第四部分是系統(tǒng)生物學(xué)，利用液相色譜 - 質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC-MS）、液相色譜與串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS-MS）等，進行蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)的相關(guān)研究?！?袁戎華介紹道。

“這樣一來，合成系統(tǒng)生物學(xué)創(chuàng)研中心能夠?qū)崿F(xiàn) “設(shè)計 — 構(gòu)建 — 驗證 — 學(xué)習(xí) — 設(shè)計” 的反饋循環(huán)，比如，當我們發(fā)現(xiàn)一個好的菌株，能夠深入探究其機理，從而實現(xiàn)再設(shè)計升級。這種布局也將推動信息架構(gòu)設(shè)計、信息科學(xué)理論、信息技術(shù)開發(fā)的躍遷?！?/span>

采訪最后，袁戎華表示，人工智能與合成生物學(xué)的結(jié)合會有非常好的前景?！皩嶋H上，若干年前，人工智能就已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于生物學(xué)領(lǐng)域，很多平臺已經(jīng)完全商業(yè)化了。從我們實驗室來說，除了通過人工智能進行過程控制外，也用它進行蛋白的預(yù)測?！?/span>

未來人工智能將更好地服務(wù)于合成生物學(xué)的發(fā)展?！昂铣缮飳W(xué)的設(shè)計部分本身就具有很大的挑戰(zhàn)性，我本身是系統(tǒng)生物學(xué)出身，對于數(shù)據(jù)量和數(shù)據(jù)的能力更是有非常深刻的理解”，他說，“我們現(xiàn)在已經(jīng)積累了數(shù)目非常龐大的生物學(xué)數(shù)據(jù)，如果能夠?qū)@些數(shù)據(jù)進行有效的挖掘，就能夠提高我們科研的效率，讓整個合成生物學(xué)有更快的進展?！?/span>