國內(nèi)制藥行業(yè)有個(gè)很好玩的現(xiàn)象，就是從政府部門到企業(yè)都在強(qiáng)調(diào)質(zhì)量的重要性，國外的三字經(jīng)也學(xué)了不少，用了不少，最典型就是GMP了。在一窩蜂的上了GMP、GSP、GXP之后，質(zhì)量卻還是那個(gè)質(zhì)量，問題也還是那個(gè)問題。
　　
國產(chǎn)藥品的質(zhì)量不僅讓國人擔(dān)心，大洋彼岸也有了一些動(dòng)靜。

去年下旬，歐盟“關(guān)于化學(xué)品注冊、評估、許可和限制法案”正式生效，近期美國FDA也加強(qiáng)了對原產(chǎn)地中國的藥品加強(qiáng)了進(jìn)口監(jiān)管措施。

而在國內(nèi)，因?yàn)獒t(yī)藥質(zhì)量而導(dǎo)致的重大事件屢見不鮮，“齊二藥”到“欣弗”，醫(yī)藥質(zhì)量給我們的教訓(xùn)太深刻了。這樣的質(zhì)量，不要說和國際對手競爭，簡直就是謀財(cái)害命了。

那么，GMP之后，我們?nèi)绾翁嵘幤焚|(zhì)量?

和傳統(tǒng)制造業(yè)(如機(jī)械行業(yè))不同，藥品的質(zhì)量和藥品研發(fā)相關(guān)度更高。生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性是質(zhì)量波動(dòng)的一個(gè)來源，而另一個(gè)層面，即設(shè)計(jì)質(zhì)量，則和生產(chǎn)無關(guān)。

無論是生產(chǎn)質(zhì)量，還是設(shè)計(jì)質(zhì)量，都和統(tǒng)計(jì)方法緊密相連。如今的醫(yī)藥研發(fā)，已經(jīng)完全依賴統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行了。而藥品的生產(chǎn)，倒開始和電腦相仿，開始搞“代工”生產(chǎn)了。研發(fā)是個(gè)非常專業(yè)而復(fù)雜的課題，在筆者的下一篇文章中將專門針對研發(fā)過程的質(zhì)量提升展開討論。這里，我們主要談?wù)勆a(chǎn)質(zhì)量管理。

藥品制造業(yè)屬于流程行業(yè)，藥品生產(chǎn)的過程穩(wěn)定性對于藥物最終質(zhì)量的影響非常關(guān)鍵。而用統(tǒng)計(jì)方法提高過程穩(wěn)定性和工藝能力是目前全球藥廠的普遍做法。遺憾的是，我國醫(yī)藥生產(chǎn)領(lǐng)域在這一方面還有待提高。

下面就以世界藥廠排名前5名的某歐洲大廠B的藥品質(zhì)量提升為例，詳細(xì)介紹如何用統(tǒng)計(jì)方法提升產(chǎn)品質(zhì)量。

B公司在全球范圍內(nèi)將統(tǒng)計(jì)工具的應(yīng)用納入到標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量管理的工作內(nèi)容當(dāng)中。不同的西藥產(chǎn)品有各自不同的物理、化學(xué)特性。對于丸劑、片劑來說，比較具有共性的一個(gè)參數(shù)就是溶解度了。溶解度的大小，決定了一片藥片有多少成分在設(shè)計(jì)時(shí)間內(nèi)對受體發(fā)揮了效用。簡言之，藥品被吞服了卻沒有完全溶化，藥效當(dāng)然被打了折扣。

B公司質(zhì)量部開展藥片溶解度提升的項(xiàng)目過程如下：

1.定義質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，找到目前產(chǎn)品和期望值之間的差距

對抽樣數(shù)據(jù)進(jìn)行簡單分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不合格率很高，16%批次的產(chǎn)品沒有達(dá)到溶解度放行要求。Cpk為0.27，僅相當(dāng)于2.3 sigma，這肯定不是一個(gè)好的流程，更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到六西格瑪流程。

2.確定生產(chǎn)流程和可能的影響因素

該藥片的生產(chǎn)過程大致如下圖所示。每個(gè)過程的初始變量，過程變量都一一做了標(biāo)注。這些變量是根據(jù)工作人員進(jìn)行大規(guī)模頭腦風(fēng)暴，結(jié)合生產(chǎn)管理人員的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行初步挑選的。

3.用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行分析，找到影響溶解度的關(guān)鍵因素，和影響方程y=f(x)

這一步是非常關(guān)鍵的分析步驟。正確的統(tǒng)計(jì)工具和方法，可以得到正確的結(jié)論，并且簡化分析流程，降低質(zhì)量改善人員的學(xué)習(xí)時(shí)間，并且提高結(jié)果的可讀性。

B公司在全球范圍內(nèi)采用了來自SAS公司的高端統(tǒng)計(jì)分析軟件工具JMP。JMP在統(tǒng)計(jì)方法上集成了SAS在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的優(yōu)勢，并且在圖形展示和易用性方面非常有特色。

下圖是JMP對這批樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分布圖分析的結(jié)果：

JMP軟件支持直接圖形編輯，所以筆者把截屏圖形和JMP直接編輯的圖形都貼這這里，供參考和對比

和普通六西格瑪軟件或者統(tǒng)計(jì)分析軟件不同，JMP的“交互式圖形設(shè)計(jì)”允許質(zhì)量管理人員點(diǎn)擊鼠標(biāo)，選定圖形左面第一個(gè)圖形，即溶解度圖形中的任意一部分。該部分?jǐn)?shù)據(jù)在其他數(shù)據(jù)里面的分布情況可以自動(dòng)被顏色加深。

在上圖中，選定溶解度不合格的部分，即低于70的部分，這部分不合格產(chǎn)品的其他參數(shù)馬上被顯示(而且，在后臺的數(shù)據(jù)部分也被自動(dòng)選中)。顯而易見，第四列圖形，即“screen size”參數(shù)的分布圖中，screen size=5的那部分?jǐn)?shù)據(jù)貢獻(xiàn)了大多數(shù)的不合格產(chǎn)品，而3完全沒有影響，4的影響則很小。

這樣的功能，可以讓使用者一下子看到X變量對于Y變量的影響，既直觀，又不需要太強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)知識背景，使得統(tǒng)計(jì)工具在質(zhì)量管理中的應(yīng)用變得很傻瓜化，簡單化，高效化。

4.產(chǎn)生改善方案

而統(tǒng)計(jì)工具的專業(yè)性使用則在這一步得到明顯的體現(xiàn)。下圖是所有X變量和溶解度Y之間關(guān)系的表達(dá)式。從表達(dá)式可以看到，screen size和Y值的關(guān)系很明顯：當(dāng)為3的時(shí)候，對Y沒有任何負(fù)面影響;為4的時(shí)候，對Y略有影響，為5的時(shí)候，對Y的影響被擴(kuò)大了-4.16倍。這樣的分析結(jié)果和第三步通過交互式圖形進(jìn)行分析的時(shí)候完全吻合。

對于應(yīng)用人員來說，這樣的表達(dá)式具備很好的數(shù)學(xué)意義，但是不易于解決問題。JMP采用了圖形化的方式來展示這個(gè)表達(dá)式，我們截取了這個(gè)表達(dá)式的一部分圖形，被稱為“預(yù)測刻畫器”，展示如下。

為了得到Y(jié)即溶解度的最大值，只需點(diǎn)擊圖形刻畫器菜單，選擇“最大 化意愿”，軟件會自動(dòng)算出當(dāng)Y最大的時(shí)候，對應(yīng)的X參數(shù)分別取哪些值。圖中，Y最大值為87.87303,對應(yīng)的X分別為：

API Particle Size =Medium

Mill time(研磨時(shí)間)=30

Screen Size =3 (這個(gè)結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了前面的交互性圖形分析的結(jié)論)
……

5.測試改善方案，進(jìn)一步完善改善方案

JMP另一非常顯著的特色在于模擬。JMP不僅僅是個(gè)強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)分析軟件，還自帶了內(nèi)容豐富、功能也非常強(qiáng)大的模擬器，無需另外購買數(shù)據(jù)模擬軟件。

B公司質(zhì)量管理人員利用模擬功能，根據(jù)工廠現(xiàn)場生產(chǎn)的情況，在軟件中花費(fèi)短短幾秒種，模擬了100萬行數(shù)據(jù)，然后利用上述方程式，帶入模擬數(shù)據(jù)，得到100萬個(gè)Y值。對這100萬個(gè)Y進(jìn)行簡單分析即可以發(fā)現(xiàn)該組數(shù)據(jù)的CPK>2，可見結(jié)果比六個(gè)西格瑪還要好!

6.試生產(chǎn)

B公司于2005年根據(jù)上述改善方案進(jìn)行試生產(chǎn)，結(jié)果大大超出管理者預(yù)期：溶解度參數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)期，僅此一項(xiàng)改善項(xiàng)目，每年就為公司節(jié)省成本達(dá)200萬歐元以上。

7.反饋，持續(xù)改進(jìn)

事實(shí)勝于雄辯。B公司質(zhì)量管理人員從應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法改善質(zhì)量中得到巨大的鼓勵(lì)和信心，進(jìn)一步把統(tǒng)計(jì)方法大規(guī)模擴(kuò)展到改善藥品質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié)中去，這進(jìn)一步鞏固了B公司作為全球制藥領(lǐng)袖的地位

統(tǒng)計(jì)方法在質(zhì)量管理工作中的應(yīng)用對于國內(nèi)藥企來說僅僅處于入門階段。筆者希望借助這樣的探討和案例分析，能夠?yàn)槲覈扑幤髽I(yè)的質(zhì)量改善工作提供一點(diǎn)啟發(fā)。我們發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)計(jì)工具的優(yōu)劣和企業(yè)對于質(zhì)量工作的重視程度兩個(gè)因素非常關(guān)鍵。以上述統(tǒng)計(jì)工具為例，筆者從SAS公司美國總部了解到，JMP將來自統(tǒng)計(jì)領(lǐng)袖SAS的優(yōu)勢發(fā)揮得很好，再加上優(yōu)秀的圖形功能和一些同類軟件如Minitab等不能提供的高端統(tǒng)計(jì)工具如數(shù)據(jù)挖掘、模擬等功能，使得全球制藥企業(yè)前20強(qiáng)企業(yè)都在使用JMP作為產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量改進(jìn)的工具。就連美國FDA，在其網(wǎng)站上唯一提到的統(tǒng)計(jì)分析軟件，也就是JMP和SAS(兩者為同一公司產(chǎn)品)。

那么另一個(gè)要素，也就是企業(yè)對于質(zhì)量工作的重視程度，就要國內(nèi)藥企們自己解決了。