血糖監(jiān)測儀用于測量患者血液中的葡萄糖量，尤其是出現(xiàn)了糖尿病癥狀或有血糖過高或過低史的患者。一般來說，血糖監(jiān)測儀可幫助糖尿病患者控制合適的胰島素劑量。家用血糖儀的出現(xiàn)（非臨床用設(shè)備）已經(jīng)大大改善了患者的生活質(zhì)量。然而，每次用這種監(jiān)測儀進(jìn)行測量時，不僅需要采集指血，造成疼痛和不便，而且要使用新的測試紙，從而增加了設(shè)備的使用成本。

要確定最合適的胰島素劑量需要經(jīng)?；虺掷m(xù)監(jiān)測血糖，但目前的血糖儀無法滿足這一要求。連續(xù)監(jiān)測儀確實存在，但需要植入皮下，植入后會造成創(chuàng)傷，而且每周都要更換。另外還有一種非侵入式血糖監(jiān)測儀。本文將介紹一種使用近紅外（NIR）光譜技術(shù)的架構(gòu)，根據(jù)耳垂部分的透射光譜來確定血糖水平。由于要用到組織厚度和血氧飽和度等各種人體參數(shù)以及基于線性回歸分析的校準(zhǔn)系統(tǒng)，因此建議采用一種精確的實時架構(gòu)。本文還給出了采用賽普拉斯可編程片上系統(tǒng)PSoC-5LP控制器的全模擬、數(shù)字和混合信號功能實現(xiàn)的示例方案。

高血糖與低血糖

高血糖和低血糖指的是血糖水平高出或低于正常值的身體狀況。糖尿病是體內(nèi)胰腺停止分泌控制血糖水平的胰島素而出現(xiàn)的一種身體狀況。糖尿病的成因目前尚未完全被人們所了解，但普遍認(rèn)為糖尿病可能由遺傳因素和日常飲食攝入糖分過多所導(dǎo)致[1].一旦被診斷為糖尿病，就要不斷監(jiān)測血糖水平以便適時攝入藥用胰島素。高血糖患者會表現(xiàn)出持續(xù)的高血糖水平，需要進(jìn)行持續(xù)的血糖監(jiān)測[1].由于目前的測量設(shè)備都是通過侵入方式來監(jiān)測血糖水平，因此需要經(jīng)常提取患者血樣，有時會導(dǎo)致出血、失血和過敏等其它并發(fā)癥。非侵入式技術(shù)能解決采血問題。本文將探討并實現(xiàn)一種非侵入式血糖監(jiān)測方案。

由于近紅外光譜技術(shù)靈敏度高、選擇性強(qiáng)、成本低而且易于攜帶，所以我們選用了該技術(shù)[1].同時我們選用的波長為1550nm，以為該波長下葡萄糖信號信噪比（SNR）較高。

工作原理/系統(tǒng)設(shè)計

采用近紅外透射光譜技術(shù)在耳垂兩側(cè)測量血糖，在耳垂兩側(cè)分別放置光源和光檢測器。透過耳垂的近紅外光總量取決于該區(qū)域的血糖量。選擇耳垂進(jìn)行測量是因為耳垂位置沒有骨組織而且相對比較薄[1].同時需要將近紅外（NIR）光照射到耳垂的一側(cè)，而另一側(cè)放置的接收器用來接收衰減光，然后對衰減光信號進(jìn)行采樣和處理。

選用兩個Thorlabs LED（LED 1550E）作為光源[2].由于傳統(tǒng)硅光電二極管的光譜帶寬有限，無法用于接收近紅外光，因此必須使用其他類型的光電二極管。在本案例中我們選用了波長1550nm的高靈敏度Marktech銦鎵砷光電二極管[3].將RC低通濾波器連接到光電二極管的輸出以降低高頻噪聲。與具有相同或更高葡萄糖響應(yīng)能力的其他波長相比，波長為1550nm的光發(fā)射器和接收器的成本相對較低。

除了血液中的葡萄糖含量外，近紅外光的透光率還取決于光路中的血液量。也就是在相同葡萄糖含量下，血液量較大會導(dǎo)致透光率較低，反之亦然。因此需要根據(jù)測量時耳垂中的血液量調(diào)節(jié)葡萄糖的值。血液量可通過血液含氧量來估算[1].而血液氧含量可使用脈搏血氧儀測量。脈搏血氧儀利用紅光和紅外光來區(qū)分血液中的血紅蛋白和氧化血紅蛋白，并以此為基礎(chǔ)獲得氧飽和度[4].

另外一個影響葡萄糖測量的物理參數(shù)是耳垂組織厚度。當(dāng)多個人使用一臺設(shè)備時就會出現(xiàn)這個問題，因為這種情況下不同人的耳垂厚度可能不同。組織厚度決定近紅外光的路徑長度，路徑越長，透光率越低。耳垂組織厚度可采用皮膚衰減率較高的綠光來測量。

用來感應(yīng)近紅外光譜信號的銦鎵砷光電二極管也可用于感應(yīng)其他波長（例如綠光、紅光和紅外光），因為這種二極管的光譜響應(yīng)范圍涵蓋以上所用波長。

所有這些變量都在PSoC5LP中進(jìn)行放大、采樣和處理，隨后通過藍(lán)牙傳送到一個安卓應(yīng)用中。圖1為整個系統(tǒng)流程方框圖。

圖1.系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖

感應(yīng)和預(yù)處理

將銦鎵砷光電二極管信號送入放大器，以放大微弱的近紅外光譜信號。紅光、紅外光和綠光信號的衰減不會造成影響，因此無需放大。我們可利用內(nèi)部可編程增益放大器（PGA）來放大近紅外光譜信號。從葡萄糖變化中記錄幾毫伏的電壓變化，再利用1.024V參考電壓和增益為50的可編程放大器對其進(jìn)行放大。利用單個Δ∑模數(shù)轉(zhuǎn)換器連同一個模擬多路轉(zhuǎn)換器對感應(yīng)信號進(jìn)行采樣。用18位分辨率采樣近紅外和綠光信號，用16位分辨率采樣紅光和紅外信號，以便提高采樣率，避免心率變化引起信號混淆（見圖2）。

圖2.PsoC的外部元件與原理圖

可使用脈寬調(diào)制（PWM）來控制LED的發(fā)射功率。由于使用五個LED（2個近紅外光、1個紅外光、1個紅光和1個綠光），因此需要五個8位PWM模塊，而且占空比不同。近紅外LED的傳輸波長會隨直流電壓平均值而改變。近紅外LED運(yùn)行于3個不同的占空比，以使光波波長在1550nm上下浮動。這樣做是為了降低原始葡萄糖值之間的噪聲。

心率引起的耳垂血液量變化如果得不到正確處理就會成為主要噪聲源。為了消除心率變化的影響，在打開紅光、紅外和近紅外LED后，應(yīng)該在100毫秒內(nèi)對衰減信號采樣。對每個LED輸出采集20個樣本，共采集120個樣本（三個近紅外波長占60個，紅外、紅光和綠光波長各占20個）。環(huán)境光源也會產(chǎn)生大量噪聲，并被光學(xué)傳感器采集到。為了消除這種噪聲，應(yīng)該在打開LED之前存儲幾個樣本。隨后從實際信號中減去環(huán)境光測量值。所有樣本都用32位整型變量存儲，以應(yīng)對乘法與加法溢出問題。

信號處理

所有變量存儲完畢后，進(jìn)入處理流程。圖3給出了算法流程。

首先，利用線性小信號模型（與電子設(shè)備IV曲線中所用的類似）求出指數(shù)比爾–朗伯定律近似值，進(jìn)而計算組織厚度，如公式（1）所示。滲到皮膚中的光線成指數(shù)級衰減，而耳垂皮膚厚度也有微小變化，一般在2mm至4mm左右。我們用線性公式來體現(xiàn)這一模型，其中‘y’是光滲透深度，‘x’是光學(xué)功率，‘A’、‘b’、‘C’、‘D’和‘E’為吸收常數(shù)。

圖3.非侵入式血氧儀算法流程

同樣，任何可抑制血液向耳垂流動的身體狀況都會導(dǎo)致讀數(shù)錯誤。血液中的氧含量通過脈搏血氧定量法計算，如公式（2）所示，而血液測量則簡單地通過吸收引起的谷底瞬間電壓縮減（trough voltage spike reduction）來實現(xiàn)。使用截止頻率為5Hz的高通濾波器將兩個變量的交流成分從原始信號中過濾掉，直流分量則通過低通濾波器來計算。公式（2）中的未擴(kuò)展O2水平從0擴(kuò)展至100，用以確定氧飽和度百分比。

最后，計算葡萄糖水平。近紅外區(qū)域有3種不同波長，每個波長包含20個樣本，因此得到一個3x20矩陣。根據(jù)公式（1），針對不同波長應(yīng)用單個寄存器一階濾波器能減少噪聲，并可將三種波長調(diào)整為相同水平，以便實行相同處理。用C代碼構(gòu)建PSoC有限脈沖響應(yīng)（FIR）濾波器。對經(jīng)過濾波的樣本進(jìn)行插值計算，以利用線性回歸法形成線性最優(yōu)擬合線。該線的中心值代表有偏差的葡萄糖值。隨后映射到55至355mg/dL的范圍內(nèi)。隨后對結(jié)果實行針對組織厚度和氧含量的線性補(bǔ)償。組織厚度增大1mm需要將葡萄糖水平增大10倍。此信號處理需要幾毫秒的計算時間，以確保高精確度。

血糖水平：

低血糖=0-70mg/dL

正常血糖=70-135mg/dL

高血糖=135-450mg/dL

血液氧含量：

低氧飽和度=0-90%

正常氧飽和度=90-99%

一氧化碳中毒=100%

在該配置中使用近紅外光譜的最低檢測極限為55mg/dL。低于該值則無法精確測量葡萄糖值。通過增大LED的功率輸出可加以改善。最高限值設(shè)為355，但高于該值也很容易測量。

顯示

最后的葡萄糖值可以用簡單的LCD顯示，但本設(shè)計中也可用安卓手機(jī)通過藍(lán)牙連接顯示，即把PSoC的通用異步收發(fā)機(jī)（UART）連接到藍(lán)牙設(shè)備。在PSoC和移動設(shè)備內(nèi)實現(xiàn)簡單的通信協(xié)議。當(dāng)用戶想要獲得葡萄糖值時，安卓平臺會向PSoC發(fā)送一個‘get’指令。PSoC等待葡萄糖計算，隨后返回葡萄糖值和確認(rèn)信息。安卓設(shè)備在收到后顯示葡萄糖值。整個過程大約耗時2秒。

圖4：安卓設(shè)備截圖

圖5：完整方案

結(jié)果

為了確定上述設(shè)備的精確度，需要將讀數(shù)與市場中現(xiàn)有的手提式家用侵入式血糖儀的結(jié)果進(jìn)行對比。Clarkson誤差網(wǎng)格[1]是用于確定血糖監(jiān)測儀精確度的標(biāo)準(zhǔn)方法。Y軸代表非侵入設(shè)備的讀數(shù)，x軸代表已有的浸入式設(shè)備對相同患者在相同時間內(nèi)的記錄值。針對80位患者獲得了超過100個測試點(diǎn)。誤差網(wǎng)格如圖4所示。75%左右的數(shù)據(jù)點(diǎn)都位于區(qū)域A，剩余點(diǎn)則處于區(qū)域B，其他區(qū)域沒有數(shù)據(jù)點(diǎn)。非侵入式血糖儀和參考血糖儀測量值之間的關(guān)聯(lián)系數(shù)等于0.85，體現(xiàn)出了非常好的關(guān)聯(lián)效果。這里的精確性高于文獻(xiàn)中大多數(shù)非侵入式血糖儀（盡管本次研究所用樣本尺寸可能不夠大并需要進(jìn)一步測試和校準(zhǔn)）。高性能的實現(xiàn)在一定程度上要?dú)w功于PSoC-5lp的高集成度模擬與數(shù)字功能以及低本底噪聲和高分辨率模數(shù)轉(zhuǎn)換功能。通過增大LED功率，使用敏感度更高的光電二極管，以及增加環(huán)境溫度和人體溫度等參數(shù)，還可以進(jìn)一步提高精確性。

圖6.基于PSoC的非侵入式血糖儀的Clarkson誤差網(wǎng)格

結(jié)論

本文介紹了一種非侵入式血糖儀，無需血液樣本，在短短幾秒內(nèi)即可實現(xiàn)無痛血糖測量。該設(shè)備經(jīng)過簡單調(diào)整后可以進(jìn)行持續(xù)的血糖監(jiān)測和血液含氧量測試，并記錄歷史測量值。此外，還可以將設(shè)備的算法進(jìn)行修改，以便使用相同設(shè)備和傳感器提供心率測試等其他功能。

警示

本文介紹的設(shè)備僅作為概念驗證，用以展示近紅外光透視比與血糖之間的關(guān)聯(lián)。任何未經(jīng)FDA審核的試驗設(shè)備只能用于學(xué)術(shù)或?qū)W習(xí)目的，不能用于做任何醫(yī)療決策，包括但不限于醫(yī)藥管理。

參考資料

[1] 2004年麻省理工大學(xué)V. A. Saptari發(fā)表的博士論文《用于近紅外葡萄糖測量的光譜系統(tǒng)》；[2] Thorlabs公司網(wǎng)站資料：www.thorlabs.com [3]Marktech光電學(xué)，www.marktechopto.com [4]摘自A. Tura、A. Maran和G. Pacini共同編著的《非侵入式葡萄糖監(jiān)測：定量指標(biāo)評估技術(shù)與設(shè)備》以及Elsevier J. 2007年編著的《糖尿病研究與臨床實踐》第77卷第6號16到40頁